Влияние соединений внеклеточных матричных белков на процесс старения.

Почти сто лет назад, в 1922 году, украинский патофизиолог Александр Богомолец предположил, что ухудшение соединительной ткани вызывает старение. В своей более поздней работе он заявил, что «возраст человека соответствуют возрасту его соединительной ткани».

Соединительная ткань включает в себя волокнистую и жировую ткани, хрящи, кости, костный мозг, кровь и входит в состав значительного количества внеклеточных материалов. Коллаген является основным компонентом соединительной ткани позвоночных, и составляет около одной трети белка в организме.

Влияние соединений внеклеточных матричных белков на процесс старения и связанные со старением заболевания, изучал Йохан Бьоркштен в своих ранних работах, которые датируются 1942 годом. Автор предположил, что образование внутри- и межмолекулярных ковалентных связей меняет структуру макромолекул, и приводит к их дисфункции:

«Старение живых организмов, на мой взгляд, происходит из-за случайного образования связей между молекулами белка, которые не разрушаются клеточными ферментами. Такой непоправимый процесс может быть вызван дубильными веществами, чуждыми организму или нехарактерными биологическими побочными эффектами, или это может быть связано с образованием связи в определенном положении в молекулах белка. В любом случае, результатом является кумулятивное дубление белков, которое мы называем «старостью».

Фриц Верзар впервые продемонстрировал в 1950-х годах, что с возрастными изменениями внеклеточного матрикса возрастают соединения коллагеновых волокон.

Эти модифицированные белки остаются невосстановленными, накапливаются на протяжении всей жизни человека и вызывают изменения в механических свойствах микроокружения тканей и органов, что приводит к постепенному увеличению повреждений, и ограничивает применение сенолитиков, стволовых клеток, и другой «антивозрастной» терапии.

На сегодняшний день, ни один из существующих методов, суть которых в связи между ожидаемой продолжительностью жизни и такими факторами, как экзосомы стволовых клеток, донорские митохондрии, сенолитики, эпигенетический откат (список можно продолжить), не способен восстанавливать структуру внеклеточного матрикса, механические свойства которых не менее важны, чем химические сигнальные факторы (через ионы и молекулы) при определении будущего клетки, ткани, органа и организма в целом.

Более того, молекулы коллагена содержат большое количество пролина, аминокислоты, которая может проводить слабые электромагнитные волны, генерируемые как клетками, так и тканями. Поэтому нельзя исключать того, что соединительная ткань, а также другие механические и электрические сигналы образуют интегрированную систему биоэлектрической сигнализации в теле. Интересно отметить несколько работ, в которых исследователи, изменив топографию среды и электромагнитное излучение, смогли не только контролировать судьбу клеток, но и сменить взрослые соматические клетки на стволовые клетки без помощи вирусов с векторами фактора Яманака.

Даже незначительные структурные изменения внеклеточной среды влияют на проявление генов и функцию клеток. Оба механических сигнала, передаваемых через цитоскелет клетки, и жесткость ядерной пластинки совместно регулируют динамику ядра и хроматина.

Таким образом, «молодые» фибробласты стареют в старом матриксе, и, наоборот, — «старые» клетки теряют признаки секреторного фенотипа, связанные со старением в «молодом» матриксе.

Кроме того, вполне вероятно, что механические свойства внеклеточной матрицы влияют на морфологию митохондрий и синтез АТФ.

Некоторые могут не согласиться, что если старый матрикс будет уничтожен, тело обновит коллаген и создаст новую улучшенную версию предыдущего матрикса. Тем не менее, они будут игнорировать тот факт, что, согласно нескольким исследованиям, молекулы коллагена кожи имеют период полувыведения 15 лет, а хрящ имеет период полувыведения более 100 лет, а также ограничения процесса — в настоящее время нет селективных ферментов, поэтому все белки должны быть уничтожены. Кроме того, при увеличении количества поперечных связей волокна коллагена становятся более плотными, что делает матрицу менее доступной для ферментов, которые принимают участие в естественной циркуляции коллагена. Следовательно, скорость оборота белка в матриксе замедляется со временем, приводя к дальнейшим перекрестным связям.

Процесс гликации (причина перекрестных связей) практически не регулируется. Существует возможность ее cдерживания через трансгликацию, при этом глутатион, полиамины, тиолы, свободные аминокислоты (например, таурин и лизин) расходуются, что препятствует образованию новых связей. Кроме того, существует возможность ограничить повреждение реакции организма на увеличение жесткости матрицы — секрецию трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета), богатого цистеином ангиогенного индуктора 61 (Cyr61 / CCN1) и других сигнальных молекул. Например, фиброз ткани может замедляться за счет ингибирования матриксных металлопротеиназ, один из которых доксициклин. К сожалению, даже с появлением обещанного Дэвидом Шпигелем решения, группа которого работает над созданием ферментов против глюкозопана (один из самых связующих элементов в организме человека), проблема все еще не решена — разрушение одного из примерно 20 типов известных сшивок, скорее всего, будет временным, поэтому существенно не изменит механические свойства внеклеточной матрицы. Кроме перекрестных соединений, долгоживущие белки также стареют из-за спонтанной рацемизации остатков аспарагиновой кислоты. При увеличении количества поперечных связей волокна коллагена становятся более плотными, что делает внеклеточный матрикс менее доступным для ферментов (таких как L-изоаспартила метилтрансфераза, которые восстанавливают структурно измененные рацемизацией аминокислотные белки в нормальных условиях. Это способствует накоплению поврежденных белков в коллагене, что отрицательно сказывается на механической прочности тканей во время старения. Поэтому, помимо разрушения внеклеточных матричных сшивок, необходим раствор для ускорения выделения белков, которые изменяются путем рацемизации аминокислот. Понимание последствий образования поперечных связей белка требует большего внимания как научного сообщества, так и независимых исследователей, которые страстно интересуются продлением жизни человека.